Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau抑制的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的中风，其特性是细胞外白斑含淀粉样抗原β（Aβ）和由小脑tau抗原组合而成的体内缠结。尽管我们对营养不良组态的理解有所缩减，但是通过核酸Aβ或其从淀粉样样前棒状抗原（APP）中所加工来立体化疗AD的工具在大型临床实验中所没有明显的益处。因此，最近对营养不良组态和立体化疗发展的探究主要集中所在tau。AD的各个方面可以在小脑中所表达出来人类所APP的激素基本概念中所完成建模。APP转等位基因激素展示出为淀粉样白斑的完成性沉积。

我们实际上已经证明，基因座免疫tau磷酸立体化可以抑制淀粉样抗原β（Aβ）正向的毒性路径。中枢神经系统细胞后单倍体原激活抗原（MAP）趋化因子p38γ抑制了丝氨酸-205（T205）上tau的基因座免疫磷酸立体化。应用于等位基因立体化疗的工具，我们运用这种中枢神经系统确保组态来更佳两种Aβ依赖的AD激素基本概念在中所晚期知觉缺陷阶段的知觉。tau中所核酸T205的中枢神经系统细胞后趋化因子p38γ活性的缩减下降了有症状的Aβ诱发的AD基本概念的知觉缺陷。用野生型人tau或磷酸立体化缺陷tau T205A完成的重整实验表明，T205；也对于p38γ的沿河振荡至关重要，p38γ可以以防APP转等位基因激素的知觉持续性。此外，对激素Mapt等位基因中所T205密码子的等位序列编辑表明，内源性tau中所的单侧链对APP转等位基因AD激素的知觉缺陷较强极为重要的平衡依赖性。在表达出来非致病性tau的tau转等位基因激素基本概念中所，通过等位基因p38γ纠正消除p38γ活性的确保依赖性，使tau较强毒性，并导致人类所Aβ纠正时知觉功能损毁。因此，我们确信，平衡小脑p38γ的活性是一种内在的tau依赖性立体化疗工具，可以减弱中所晚期中风病人的损毁认知。

工具：从脑的组织中所纯立体化中枢神经系统细胞棒状的工具如前所述。简单地说，应用于事先冷却的匀浆探头在30 mg 的组织/毫升的冰镇蔗糖抗原酶中所均匀分布立体化。通过离心（1400g，10min，4°C）扫除匀浆后，将外层更进一步微粒在蔗糖抗原酶中所并旋即离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，旋即离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将外层更进一步微粒在蔗糖抗原酶中所，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet更进一步微粒在5%的Ficoll中所，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。利用界面（中枢神经系统细胞棒状），在5%的Ficoll中所稀释，45°C下离心，利用上清液（非中枢神经系统细胞）并在pH8抗原酶中所洗涤溶并更进一步微粒在pH8抗原酶中所，从而组合而成粗大的中枢神经系统细胞棒状裂解物。在制备用于抗原质印迹的混合物早先，测出不同混合物的抗原质酸度。

综上所述，我们的研究得出结论，通过中枢神经系统细胞后趋化因子p38γ核酸基因座免疫tau磷酸立体化是一种潜在的立体化疗工具，过重原有Aβ正向的AD激素基本概念的知觉持续性。通过等位基因立体化疗载棒状缩减p38γ的活性是安全的，并且一定会促进tau生物化学彻底改变，包括在颇高tau技术水平情形。最后，我们发现p38γ在考虑到颇高Aβ技术水平的情形受限了tau依赖性知觉损伤，支持p38γ对tau毒性的各种因素。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).